复旦王磊组发现人类卵子受精障碍新致病基因、揭示其机制并探索了干预策略

责编 | 迦   溆

复旦大学王磊教授课题组近年来围绕人类卵子及早期胚胎发育异常的遗传学进行了一系列研究： 首次明确了卵子成熟障碍为新的孟德尔遗传病，相继发现了此疾病的第一个致病基因TUBB8 (NEJM,2016;J Med Genet,2016;Hum Reprod,2017)、第二个致病基因PATL2(Am J Hum Genet,2017)及人类早期胚胎停育的第一个致病基因PADI6 (Am J Hum Genet,2016)，并明确了机制。系列成果为人类卵子及早期胚胎质量的判断提供了潜在的分子指标，也是精准医学研究在生殖医学中的具体实践。 

近日，复旦大学王磊教授课题组与上海交通大学附属第九院生殖中心匡延平教授团队合作在The American Journal of Human Genetics杂志在线发表了题为“Homozygous Mutations in WEE2 Cause Fertilization Failure and Female Infertility”的研究论文，研究发现了导致人类卵子受精障碍的第二个致病基因WEE2，揭示了WEE2突变的致病机制，并针对患者卵子成功进行了分子干预，逆转了受精障碍表型，为未来患者的基因治疗奠定了基础。

受精是减数分裂转换为有丝分裂的关键环节，是成功的人类生殖的必要环节之一。受精过程发生异常会导致女性不孕。临床有部分不孕患者表现为卵子始终无法与精子受精。受精障碍的遗传原因此前所知甚少，仅一个基因的一个突变发现与疾病有关（Genome Biology，2015）。

在最新的这项研究中，研究人员在四个受精障碍患者家系中发现WEE2基因存在不同的纯合突变（下图）。

体外及体内功能研究发现，WEE2突变通过破坏CDC2及WEE2蛋白自身的磷酸化使得成熟促进因子MPF（maturation-promoting factor ）活性升高，进而导致metaphase II (MII) exit失败（第2次成熟分裂中期时的卵母细胞称为MII卵，具备受精能力），最终引起受精失败，与之前WEE2在鼠卵子中的功能一致（Science，2011）。

此外，研究者还进一步探索了潜在的分子干预方法：给予一名突变患者的卵子体外注射一定剂量的野生型WEE2 cRNA，可使得卵子成功受精，并产生了基因组水平相对正常的囊胚（不具有大片段重复或缺失）。从而为未来开展临床患者的基因治疗奠定了基础。

在当今转化医学研究风起云涌的时代浪潮中，此研究不失为一个较完整且较典型的人类孟德尔疾病研究案例：从疾病入手，寻找到了新致病基因，阐明了致病机制，并尝试探索了分子干预策略。

据悉，桑庆副研究员(同时兼第一作者)及王磊教授为本论文的通讯作者。上海交通大学附属第九院生殖中心匡延平教授、李斌医生、吴铃医生以及复旦生物医学研究院博士研究生王学谦、陈标榜、张治华为共同第一作者。

王磊教授现为复旦大学生命科学学院教授，国家杰青，青年长江学者。课题组研究方向为人类生殖疾病的遗传学基础，利用分子遗传学手段寻找相关疾病致病基因，并利用细胞，动物模型对相关基因功能展开深入研究。自2011年以来，以通讯作者在NEJM，Am J Hum Genet, HMG，JMG等国际期刊上发表SCI论文多篇。发现了首个基因突变导致人类卵子成熟障碍并揭示了其致病的分子机制，研究发表于国际顶级杂志NEJM上（NEJM，2016），NEJM杂志同期配发了专题评论，认为这是认识卵子成熟障碍机理迈出的第一步。

参考文献

1、   Biaobang Chen, Zhihua Zhang, ...... Qing Sang* and Lei Wang*. Biallelic mutations in PATL2 cause female infertility characterized by oocyte maturation arrest. Am J Hum Genet. 2017 Oct 5;101(4):609-615. (*Corresponding author)

2、Chen, B., Li, B., Li, D., Yan, Z., Mao, X., Xu, Y., ...  Lei Wang*.  (2017). Novel mutations and structural deletions in TUBB8: expanding mutational and phenotypic spectrum of patients with arrest in oocyte maturation, fertilization or early embryonic development. Human Reproduction, 32(2), 457-464.

3、 Ruizhi Feng, Qing Sang, Yanping Kuang, Xiaoxi Sun，......Nicholas J. Cowan* and Lei Wang*. Mutations in TUBB8 and Human oocyte meiotic arrest. NEJM. 2016; 374:223-32. (*Corresponding author) 

4、Yao Xu, Yingli Shi, Min Yu, Jing Fu, Ruizhi Feng, ...... Xiaoxi Sun* and Lei Wang*. Mutations in PADI6 causes female infertility characterized by early embryonic arrest. Am J Hum Genet. 2016, Sep 1;99(3):744-52. (*Corresponding author)

5、 Ruizhi Feng, Zheng Yan, Bin Li, Min Yu, ...... Nicholas J. Cowan and Lei Wang*. Mutations in TUBB8 cause a multiplicity of phenotype in human oocytes and early embryos. J Med Genet. 2016, Oct;53(10):662-71. (*Corresponding author) (Cover Story)

6、Alazami, A. M., Awad, S. M., Coskun, S., Al-Hassan, S., Hijazi, H., Abdulwahab, F. M., ... & Alkuraya, F. S. (2015). TLE6 mutation causes the earliest known human embryonic lethality. Genome biology, 16(1), 240.

7、Oh, J. S., Susor, A., & Conti, M. (2011). Protein tyrosine kinase Wee1B is essential for metaphase II exit in mouse oocytes. Science, 332(6028), 462-465.

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